IPSC誘導(dǎo)分化的全腦類器官（Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Whole Brain Organoids, iPSC-WBOs）是一種利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）通過定向分化和自組織形成的，旨在模擬人腦整體結(jié)構(gòu)和功能的三維（3D）細(xì)胞模型。這類模型旨在重現(xiàn)大腦不同區(qū)域的細(xì)胞組成、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接、功能區(qū)域劃分以及部分高級(jí)認(rèn)知功能。以下是對(duì)IPSC誘導(dǎo)分化的全腦類器官的詳細(xì)介紹：1. iPSC來源與維持：
?細(xì)胞重編程：成體細(xì)胞（如皮膚成纖維細(xì)胞、血液細(xì)胞等）通過導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子（如Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc或其改良版本）轉(zhuǎn)化為iPSCs，具有與胚胎干細(xì)胞相似的多能性。
?iPSC培養(yǎng)與擴(kuò)增：維持iPSCs在特定培養(yǎng)條件下未分化狀態(tài)，保持其多能性并進(jìn)行擴(kuò)增。
2. 神經(jīng)祖細(xì)胞誘導(dǎo)與分化：
?神經(jīng)前體細(xì)胞生成：通過調(diào)控培養(yǎng)基中的生長(zhǎng)因子、小分子化合物等，引導(dǎo)iPSCs定向分化為神經(jīng)祖細(xì)胞（neural progenitor cells, NPCs）。
?區(qū)域特異性分化：進(jìn)一步調(diào)整培養(yǎng)條件，利用時(shí)空誘導(dǎo)策略（如梯度添加分化因子、立體培養(yǎng)、生物力學(xué)刺激等），促使NPCs分化為模擬不同腦區(qū)（如前腦、中腦、后腦、小腦等）特性的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞。
特性與應(yīng)用：
結(jié)構(gòu)與功能模擬：
?多腦區(qū)組成：iPSC-WBOs包含模擬不同腦區(qū)特性的神經(jīng)元（如興奮性神經(jīng)元、抑制性神經(jīng)元）、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞等，形成類似大腦皮層、海馬、丘腦等區(qū)域的結(jié)構(gòu)特征。
?神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成：類器官內(nèi)部神經(jīng)元之間形成突觸連接，形成初級(jí)和次級(jí)神經(jīng)回路，甚至展現(xiàn)出跨腦區(qū)的長(zhǎng)距離投射。?電生理活動(dòng)：分化出的神經(jīng)元具有自發(fā)或誘發(fā)的電生理活動(dòng)，可記錄到動(dòng)作電位、局部場(chǎng)電位等電信號(hào)，部分模型還能表現(xiàn)出自發(fā)或刺激誘發(fā)的網(wǎng)絡(luò)級(jí)同步活動(dòng)。
疾病建模：
?遺傳性疾病：通過引入患者特異性的遺傳突變，iPSC-WBOs可用于模擬神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥、精神分裂癥、癲癇等）、神經(jīng)退行性疾病（如阿爾茨海默病、帕金森病等）等，研究疾病發(fā)病機(jī)制、篩選治療藥物。?復(fù)雜疾病模型：結(jié)合CRISPR/Cas9等基因編輯技術(shù)，構(gòu)建攜帶復(fù)合突變或表觀遺傳修飾的類器官，研究復(fù)雜神經(jīng)疾病的病理過程。
藥物篩選與毒性測(cè)試：
?高通量篩選：利用iPSC-WBOs平臺(tái)進(jìn)行藥物篩選，評(píng)估候選藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞功能、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、信號(hào)通路的影響，預(yù)測(cè)藥物療效與神經(jīng)毒性。
?個(gè)性化藥物篩選：基于患者特異性的iPSC-WBOs，可進(jìn)行個(gè)體化藥物敏感性測(cè)試，為精準(zhǔn)神經(jīng)精神疾病治療提供依據(jù)。
.基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究：
?神經(jīng)發(fā)育與演化：研究早期神經(jīng)系統(tǒng)的形成、神經(jīng)元遷移、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建等過程，揭示大腦發(fā)育的分子機(jī)制和調(diào)控因素。
?高級(jí)認(rèn)知功能探索：盡管目前全腦類器官尚不能完全模擬人腦的復(fù)雜功能，但隨著技術(shù)進(jìn)步，部分模型已展現(xiàn)出簡(jiǎn)單的學(xué)習(xí)、記憶、感知等功能，為研究高級(jí)認(rèn)知功能的細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)提供平臺(tái)。
體外定向分化神經(jīng)元和網(wǎng)絡(luò)化
體外構(gòu)建腦類器官
腦類器官中特異性基因表達(dá)上升
腦類器官的免疫熒光鑒定
